（二）新生兒高膽紅素血癥的干預

臨床問題5：出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？

推薦意見10：出生胎齡≥35周的晚期早產兒和足月兒應結合出生胎齡、日齡和是否存在嚴重高膽紅素血癥或膽紅素神經毒性的高危因素，參照光療曲線進行干預（1A）。當TSB降至低于光療閾值以下50 μmol/L（3 mg/dl）時停止光療（1C）。

推薦意見11：推薦光照強度≥30 μW/（cm 2·nm）的強光療，所用光源平均波長為475 nm（范圍460~490 nm）（1B）。

推薦意見12：已經出現急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）癥狀或體征者，應立即實施換血（1C）。

推薦意見13：若TSB達到或超過換血閾值，應立即實施換血；如果在換血前及必要的檢查期間經過強光療TSB已降至換血閾值以下且患兒無ABE表現，可暫不換血，繼續強光療，同時至少每2小時監測1次TSB直至低于換血閾值以下34 μmol/L（2 mg/dl），然后延長監測間隔（1C）。

推薦意見14：根據高膽紅素血癥的風險確定停止光療后監測TSB的時間；低風險新生兒推薦停光療后24 h進行**TSB監測，對于生后48 h內接受光療、抗人球蛋白試驗陽性、已知或懷疑各種溶血者，應在停光療后6~12 h即進行**監測。（2C）

圖3 和 圖4 分別為出生胎齡≥35周新生兒的光療和換血閾值曲線。光療**新生兒高膽紅素血癥的效果具有較強的證據，可顯著減少極重度高膽紅素血癥和換血比例 ［ 1 ］ 。新的光療設備多采用波長較窄的LED光源，光照強，產熱少。近年的臨床RCT研究顯示，和傳統波長459 nm相比，波長為478 nm的光源降低血清膽紅素的效率更高 ［ 33 ］ 。鑒于目前家庭光療不能保證光療設備的可及性與質量的標準化，且無法保證家庭光療期間膽紅素水平的監測，因此現有條件下暫不推薦家庭光療。

圖3  出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時齡光療標準

圖4  出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時齡換血標準

2004年美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）指南建議對TSB>427 μmol/L（25 mg/dl）并接受強光療者每2~3小時監測1次TSB，對TSB 342~427 μmol/L（20~25 mg/dl）者每3~4小時監測1次TSB。應根據高膽紅素血癥的風險來確定停止光療后監測TSB的時間，判斷是否出現膽紅素水平的反跳；一般新生兒在停光療后24 h**監測TSB，如低于光療閾值，隨后的監測可采用TcB；對于生后48 h內接受光療、有溶血、抗人球蛋白試驗陽性者，應在停光療后6~12 h即監測TSB ［ 1 ］ 。關于換血，本指南推薦對于已經出現ABE癥狀或體征者，應立即實施換血；而對TSB已達到或超過本指南推薦的換血閾值者，應在積極準備換血的同時先予強光療，并監測TSB，如果強光療后TSB已降至換血閾值以下且患兒無ABE表現，可暫不換血，繼續強光療，并且每2小時監測TSB，直至低于換血閾值以下34 μmol/L（2 mg/dl） ［ 15 ］ ，然后延長TSB監測間隔。國內一項多中心回顧性隊列研究顯示，對于極重度高膽紅素血癥，單純強光療與強光療加換血比較，兩組的主要并發癥和病死率差異并無統計學意義 ［ 34 ］ ，提示隨著循證證據的積累，目前的換血指征還可以更加嚴格。

換血方法可采用單獨臍靜脈抽取及注入換血、臍-動靜脈或外周動-靜脈同步換血，偶有采用臍靜脈與外周動脈、臍動脈與外周靜脈同步換血。換血量以2倍血容量為宜。有文獻報道對同時存在肝、腎或代謝性**的患兒，采用持續腎臟替代技術可有效降低血清膽紅素水平 ［ 35 ］ ，但對于單純高膽紅素血癥，該技術相比常規的換血并未顯示更多優勢且創傷性更大，因此本指南不推薦常規采用該技術來**血清膽紅素。

臨床問題6：出生胎齡<35周早產兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？

推薦意見15：出生胎齡<35周的早產兒高膽紅素血癥光療和換血指征可參照 表2 （1C）。

推薦意見16：當TSB降至光療閾值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）時，停止光療（1C）。

早產兒尤其極低和超低出生體重兒，由于膽紅素代謝功能不成熟、腸內喂養延遲等原因，TSB常顯著升高，同時易合并低白蛋白血癥，血腦屏障通透性較高，使膽紅素神經損傷的風險顯著增加。但幸運的是絕大部分早產兒生后早期住院期間能夠得到密切監測和及時干預。由于早產兒出生胎齡差異大，高危因素多，難以用單一的風險或干預曲線完整表達；為便于臨床操作，本指南僅采用出生胎齡相關的膽紅素閾值。常用的早產兒光療和換血閾值已經過較多臨床實踐證實是相對**的 ［ 36 ］ ；但也有報道超低出生體重兒（501~750 g）預防性光療組病死率有所增加 ［ 37 ］ ，因此，本指南推薦當TSB降至光療閾值以下17~34 μmol/L（1~2 mg/dl）時即可停止光療，以減少不必要的強光暴露 ［ 36 ］ 。

臨床問題7：高膽紅素血癥監測血清白蛋白的意義和輸注白蛋白的指征是什么？

推薦意見17：對需要**的高膽紅素血癥測定血清白蛋白水平并計算膽紅素（單位mg/dl）與白蛋白（單位g/dl）的比值（B/A）可用于膽紅素神經毒性風險的評估（1X）。

推薦意見18：血清白蛋白水平足月兒<30 g/L（3.0 g/dl）、早產兒<25 g/L（2.5 g/dl），且TSB水平≥換血閾值時，推薦靜脈輸注白蛋白；對于出生胎齡≥35周的新生兒，B/A增高至換血水平時，也可靜脈輸注白蛋白（2C）。

低白蛋白血癥時白蛋白-膽紅素結合減少，游離膽紅素水平上升，使得膽紅素腦病的風險增加。低白蛋白血癥在早產兒和足月兒分別被定義為血清白蛋白<25 g/L（2.5 g/dl）和<30 g/L（3.0 g/dl）。2022年AAP指南提出白蛋白<30 g/L、出生胎齡<38周、各種溶血、敗血癥及24 h內存在明顯的生命體征不穩定為膽紅素神經毒性的高危因素；并提出不同胎齡應考慮換血的B/A閾值不同，具體為出生胎齡≥38周且無高危因素時≥8.0、出生胎齡≥38周且有高危因素或出生胎齡35~37周且無高危因素時≥7.2、出生胎齡35~37周且有高危因素時≥6.8 ［ 15 ］ 。但是，目前其他國際指南大多沒有將B/A值作為高膽紅素血癥的干預指標 ［ 2 ］ ，也沒有足夠的證據支持在換血前常規輸注白蛋白輔助**。有指南專門提出如果換血同時持續強光療，就不必提前使用白蛋白 ［ 19 ］ 。鑒于臨床同時采用TSB及B/A值作為換血指征易引起混淆，但低白蛋白血癥又顯著增加膽紅素神經損傷的風險，因此本指南雖未單獨將B/A值作為換血閾值，但仍給出了低白蛋白血癥伴有換血水平的高膽紅素血癥及高B/A值時的白蛋白輸注方案。

臨床問題8：同族**性溶血所致的新生兒高膽紅素血癥何時需要靜脈注射**球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）？

推薦意見19：對于DAT陽性的同族**性溶血癥，當TSB上升至與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）時，推薦IVIG，劑量為0.5~1.0 g/kg，給藥時間2~4 h，必要時隔12 h可重復給藥（2C）。

推薦意見20：對于DAT陰性或僅抗體釋放試驗陽性的ABO血型不合的新生兒，當TSB上升至與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明顯溶血證據時，如膽紅素快速上升、ETCOc增加、光療效果不佳等，可用IVIG（2C）。

較多病例報告和臨床RCT發現，同族**性溶血時IVIG聯合光療可以更好地降低TSB，有效減少對換血的需求。但這些研究多數完成于普遍采用強光療［光照強度≥30 μW/（cm 2·nm）］**高膽紅素血癥的年代之前，研究設計存在中度至高度的偏倚風險 ［ 38 ］ 。這些研究中，對于Rh血型不合所致的溶血，偏倚風險大的研究多數顯示IVIG有效，而偏倚風險較小的研究則多數顯示無效；對于ABO血型不合所致的溶血，偏倚較小的研究也顯示IVIG無效 ［ 39 ］ 。部分國家的指南未對IVIG作出明確的推薦或不推薦 ［ 40 ］ 。一項RCT研究顯示，對于Rh血型不合，預防性應用IVIG并不能減少換血或其他**結局，故不推薦使用IVIG ［ 41 ］ 。2022年AAP指南建議，當同族**性溶血（如DAT陽性）新生兒的TSB達到或超過升級管理閾值，即與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）時可考慮使用IVIG ［ 15 ］ 。

已有臨床證據提示DAT陽性是ABO溶血的可靠診斷，而DAT陰性者，溶血可能性很小 ［ 42 ］ 。鑒于IVIG**同族**性溶血的效果證據尚不充分且具有潛在的**反應，本指南僅對DAT陽性的同族**性溶血在TSB與換血閾值差距≤34 μmol/L（2 mg/dl）時應用IVIG作弱推薦；對于DAT陰性或僅抗體釋放試驗陽性的ABO血型不合，僅在TSB與換血閾值的距離≤34 μmol/L（2 mg/dl）且存在明顯溶血證據時應用IVIG作弱推薦。

關于IVIG輸注速度，2022年AAP指南推薦為經2 h輸入；但近年有病例報告提示IVIG與足月兒新生兒壞死性小腸結腸炎之間存在關聯，分析其原因可能與輸注時間過短及黏稠度有關；一項納入167例足月兒的臨床研究推薦IVIG輸注時間至少4 h ［ 43 ］ 。綜合上述因素，本指南把IVIG輸注時間設置為2~4 h。

臨床問題9：新生兒高膽紅素血癥是否需要應用益生菌？

推薦意見21：不推薦預防性應用益生菌或益生元來減少新生兒高膽紅素血癥的發生（2C）。

推薦意見22：對于達到干預閾值的高膽紅素血癥，可在光療同時輔助使用益生菌口服（2C）。

新生兒膽紅素代謝中，特殊的腸-肝循環可影響膽紅素的**，其中腸道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促進膽紅素與葡萄糖醛酸分離，經門靜脈再次重吸收使血清膽紅素增加。益生菌能促進腸蠕動，并具有減低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和調節腸道pH值的作用，從而減少腸-肝循環并影響TSB。已有近20項關于益生菌或益生元與新生兒高膽紅素血癥的臨床RCT研究 ［ 44 , 45 ］ ，多數為光療基礎上加用益生菌。2017年Deshmukh等 ［ 46 ］ 對9項RCT研究進行了系統性綜述，其中3項為干預性RCT，結果顯示益生菌預防性應用并不降低高膽紅素血癥的發生率，而干預性應用（共279例）可以縮短光療持續時間，顯著降低生后4和7 d時的TSB；但是上述RCT研究的證據等級均較低。近年又有多項關于雙歧桿菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳桿菌等的RCT研究 ［ 47 , 48 , 49 ］ ，結果顯示使用益生菌能縮短光療時間和降低TSB水平，且未見明顯的**反應。但是這些已發表的RCT研究樣本均較小，平均僅40例，存在較大偏倚且使用的益生菌種類不一，劑量和給**式差異大，膽紅素監測頻率或方法不一致，多數研究每天只測定1次TSB或TcB。因此基于目前證據，尚無法對益生菌或益生元的常規使用作出推薦，還需要更大樣本的RCT研究 ［ 46 ］ 。